Apakah Metformin Aman untuk Ibu Hamil?

Metformin buat Ibu Hamil Obesitas Non-Diabetes

Obesitas pada ibu hamil sering banget dihubungin sama hasil kehamilan yang kurang bagus, kayak meningkatnya risiko diabetes gestasional, preeklamsia, dan bayi besar (makrosomia). Sebire et al. dalam sebuah penelitian di London yang melibatkan 287.213 kehamilan, ngasih tahu rasio peluang (OR) buat wanita obesitas dibanding yang punya Indeks Massa Tubuh (IMT) normal: GDM (OR: 3,6), PET (OR: 2,1), LGA (OR: 2,36). Sementara mekanismenya nggak jelas banget, resistensi insulin pada ibu sering dianggap jadi penyebabnya. Metformin, yang bisa ngurangin resistensi insulin, diharapkan bisa memperbaiki hasil kehamilan ini.

Chiswick dan timnya pada 2015 ngerjain uji coba double-blind, terkontrol plasebo (EMPOWaR) pada wanita obesitas (BMI 30 kg/m² atau lebih) non-diabetes (tes toleransi glukosa normal) yang kebanyakan ras Kaukasia (96%) yang dikasih metformin 500 mg (maksimal 2500 mg/hari) atau plasebo dari usia kehamilan 12-16 minggu sampai cukup bulan.

Tiga wanita ngalamin preeklamsia di kedua kelompok. Glukosa plasma puasa dan HOMA-IR, ukuran resistensi insulin ibu, lebih rendah pada minggu ke-28 pada wanita yang minum metformin, tapi perbedaan ini nggak bertahan sampai minggu ke-36, mungkin karena kepatuhan minum obat yang menurun di akhir kehamilan. Para peneliti juga nemuin penanda inflamasi yang lebih rendah kayak protein C-reaktif dan Interleukin-6 (IL-6) pada wanita yang minum metformin. Tapi sayangnya, perubahan ini nggak ngaruh signifikan pada perkembangan diabetes gestasional. Hasil utama, skor z yang sesuai dengan usia kehamilan, paritas, dan persentil berat lahir bayi lahir hidup nggak beda antara wanita yang diobati dengan metformin dibanding kontrol.

Baca Juga : Minum Metformin Sebelum atau Sesudah Makan?

Penelitian ini juga ngelakuin uji coba double-blind terkontrol plasebo serupa pada 450 wanita non-diabetes yang sangat gemuk (BMI > 35 kg/m²) dari berbagai etnis (70% Kaukasia, 25% Afrika atau Afro-Karibia, 5% Asia Selatan atau campuran) yang minum hingga 3000 mg metformin setiap hari. Kepatuhan terhadap regimen studi baik (≥50% tablet diminum oleh hampir 80% wanita) dan nggak beda signifikan antara kedua kelompok. Metformin dikaitkan dengan kenaikan berat badan gestasional ibu yang lebih sedikit (median: 4,6 vs. 6,3; p < 0,01) dan preeklamsia lebih sedikit (6/202 vs. 22/195; p: 0,001) dibanding plasebo. Tapi, metformin nggak ngurangin skor z berat lahir neonatal median atau kejadian diabetes gestasional. Nggak ada perbedaan signifikan antara kelompok dalam insiden komplikasi kehamilan lainnya atau hasil buruk pada janin atau bayi baru lahir.

Ada beberapa alasan kenapa studi-studi ini gagal nunjukin dampak pada berat lahir atau diabetes gestasional. Pertama, metformin dimulai pada akhir trimester pertama dan mungkin efek yang menguntungkan baru kelihatan kalau dimulai sekitar waktu pembuahan. Bukti dari wanita dengan ovarium polikistik yang minum metformin sebelum atau setelah pembuahan menunjukkan penurunan risiko GDM. Kedua, mungkin efek yang menguntungkan pada berat lahir butuh dosis metformin yang tinggi (2500–3000 mg/hari) dan terlalu sedikit wanita dalam uji coba ini yang minum dosis ini cukup lama. Wanita obesitas mungkin punya berbagai tingkat resistensi terhadap efek sensitisasi insulin dari metformin. Polimorfisme genetik pada gen transporter penyerapan obat mungkin jadi alasan variasi dalam respons metformin.

Kemungkinan lain, dampak metformin baru kelihatan pada masa kanak-kanak awal, bukan saat lahir. Perubahan yang menguntungkan pada komposisi tubuh anak-anak yang terpapar metformin dalam kandungan dilaporkan pada tindak lanjut 2 tahun (MiG TOFU). Hasil serupa mungkin kelihatan pada anak-anak dari uji coba EMPOWaR atau Metformin pada wanita hamil obesitas non-diabetes (MOP) dan studi semacam itu sedang berlangsung.

Penelitian ini pengen nguji hipotesis bahwa metformin ngurangin kejadian GDM dan ciri-ciri terkait sindrom metabolik pada wanita dengan resistensi insulin tertinggi pada awal. Jadi, peelitian ini ngelakuin subanalisis pada subkelompok 118 pasien yang datanya dikumpulin mengenai insulin puasa ibu, HOMA-IR, massa lemak visceral (VFM), dan penanda inflamasi. Karakteristik dasar mereka ditunjukkan pada Gambar 1. 118 wanita ini diacak untuk menerima metformin atau plasebo (59 di setiap kelompok). Komposisi tubuh dinilai pada saat masuk penelitian, pada usia kehamilan 28 minggu, pada saat cukup bulan, dan pascanatal dengan InBodyTM 720 menggunakan Metode Analisis Impedansi Bioelektrik Multi-frekuensi Segmental Langsung (Metode DSM–BIA) yang telah divalidasi dan berkorelasi baik dengan area lemak intra-abdomen yang dinilai dengan pemindaian CT dan DEXA.

Gambar 1 Karakteristik dasar dari subkelompok 118 wanita yang diacak ke dalam kelompok metformin dan plasebo.

Penelitian ini nemuin kalau metformin bisa nurunin peningkatan insulin puasa dan HOMA-IR pas usia kehamilan 28 minggu dibandingin sama plasebo (Gambar 2). Kenaikan berat badan ibu selama hamil juga berkurang banget di kelompok metformin (3,9 ± 4,6 kg vs. 7 ± 4,5 kg, p: 0,003). Perubahan massa lemak visceral di kedua kelompok ditunjukin di Gambar 3. Meski peningkatan VFM berkurang di cewek yang minum metformin, hasilnya belum signifikan. Setelah lahiran, ada penurunan massa lemak visceral lebih besar di kelompok metformin (−8,8 ± 15,5 vs. −0,6 ± 15,8; p: 0,01). Hasil kehamilan dan neonatal ada di Gambar 4 dan Gambar 5. Pas dibagi jadi resistensi insulin tinggi (HOMA-IR > persentil ke-75) atau normal, cuma 1 (6,6%) dari 15 cewek dengan resistensi insulin maternal tinggi yang minum metformin yang kena GDM dibandingin sama 4 (44,4%) dari 9 cewek yang minum plasebo (p: 0,04). Cewek dengan resistensi insulin paling parah yang minum plasebo punya risiko GDM yang gede banget (OR: 5,7 (1,2–27,5)). Tapi, kejadian GDM keseluruhan nggak berkurang signifikan karena metformin kalau dibagi berdasarkan resistensi insulin maternal awal. Bisa jadi saran gaya hidup yang dikasih ke kedua kelompok ngefek ke frekuensi GDM dan butuh jumlah yang lebih gede buat nunjukin perbedaan yang signifikan.

Angka preeklamsia yang lebih rendah yang keliatan di uji coba MOP beda sama nggak adanya efek di EMPOWaR. Salah satu alasan perbedaan ini mungkin karena kenaikan berat badan gestasional berkurang di MOP tapi nggak di EMPOWaR. Kenaikan berat badan ibu yang lebih rendah dikaitin sama angka preeklamsia yang lebih rendah di meta-analisis metformin dan risiko preeklamsia baru-baru ini.

Gambar 2 Perubahan insulin puasa, HOMA-IR, dan protein C-reaktif dari awal hingga kehamilan 28 minggu. ( A ): Perubahan insulin puasa antara kelompok metformin dan plasebo: ** p : 0,009. ( B ): Perubahan HOMA IR antara kelompok metformin dan plasebo: * p : 0,03. ( C ): Perubahan protein C-reaktif antara kelompok metformin dan plasebo: p : NS.

Gambar 3 Perubahan massa lemak visceral ibu pada saat masuk ( A ), 28 minggu ( B ), cukup bulan ( C ) dan setelah kehamilan ( D ) ( ** p = 0,01).

Gambar 4 Hasil kehamilan pada wanita yang diacak ke dalam kelompok metformin dan plasebo.

Gambar 5 Hasil neonatal pada wanita yang diacak ke dalam kelompok metformin dan plasebo.

Metformin pada Diabetes Gestasional

Diabetes pas hamil tuh bisa aja pra-gestasional, artinya cewek yang udah diabetes duluan terus hamil, atau gestasional, yang biasanya dibilang sebagai “intoleransi karbohidrat dengan tingkat keparahan yang beda-beda yang baru muncul atau pertama kali dikenali selama kehamilan”. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG), ADA, dan lainnya baru-baru ini mencoba ngebedain cewek yang kemungkinan udah punya DM sebelumnya tapi baru ketahuan pas hamil (diabetes terbuka) dari yang cuma sementara resistensi insulin karena hamil (diabetes gestasional). Prevalensi diabetes gestasional (GDM) makin meningkat di seluruh dunia karena cewek yang hamil makin tua dan juga karena obesitas makin banyak. Susah banget ngebandingin prevalensi antar negara karena kriteria diagnostiknya beda-beda.

Bukti penggunaan metformin pada diabetes gestasional berasal dari uji coba terkontrol acak dan studi observasional kasus-kontrol. Uji coba Metformin pada Diabetes Gestasional (MiG) yang jadi tonggak sejarah punya dampak besar pada manajemen GDM di banyak negara termasuk Inggris. Di studi ini, cewek-cewek diacak buat nerima metformin atau pengobatan biasa, yaitu insulin. Kebanyakan cewek yang dikasih metformin butuh insulin tambahan (46%) tapi dengan dosis yang jauh lebih rendah dibanding cewek yang cuma nerima insulin. Hasil utamanya adalah gabungan dari hipoglikemia neonatal (<2,6 mmol/L), gangguan pernapasan, kebutuhan fototerapi, skor Apgar 5 menit < 7 atau kelahiran prematur (sebelum 37 minggu), dan nggak ada perbedaan antara kedua kelompok pengobatan.

Kenaikan berat badan ibu dari pendaftaran sampai hasil akhir lebih sedikit pada cewek yang konsumsi metformin dibanding yang konsumsi insulin (0,4 ± 2,9 kg pada kelompok metformin vs. 2,0 ± 3,3 kg pada kelompok insulin; p < 0,001). Hasil lainnya termasuk berat lahir, antropometri neonatal, dan tingkat berat badan lahir rendah (>persentil ke-90) juga serupa pada kelompok metformin dan insulin. Tapi, tingkat hipoglikemia berat (<1,6 mmol/L) berkurang pada kelompok metformin dibanding terapi insulin.

Uji coba MiG juga nemuin kalau cewek lebih nerima metformin daripada insulin; pas ditanya apakah mereka bakal milih lagi buat kehamilan berikutnya, 77% cewek yang konsumsi metformin bilang bakal milihnya lagi dibanding cuma 27% yang konsumsi insulin. Efek samping gastrointestinal dari metformin bikin 32 cewek (8,8%) harus ngurangin dosisnya, tapi cuma tujuh (1,9%) yang harus berhenti minum obat.

Berdasarkan temuan MiG, dibikin studi observasional kasus-kontrol yang bandingin hasil kehamilan pada 100 cewek dengan GDM yang diobati eksklusif dengan metformin vs. 100 dengan GDM yang diobati eksklusif dengan insulin dan disesuaikan dengan usia, berat badan, dan etnis. Kedua kelompok punya faktor risiko maternal dasar yang sama. Insiden hipertensi gestasional, preeklamsia, induksi persalinan dan tingkat operasi caesar serupa tapi, kayak di uji coba MiG, kenaikan berat badan ibu rata-rata dari pendaftaran sampai cukup bulan lebih rendah secara signifikan pada kelompok metformin. Hasil kehamilan pada cewek yang diobati dengan metformin aja, nunjukin insiden prematuritas, penyakit kuning neonatal, dan rawat inap di unit neonatal lebih rendah dengan perbaikan morbiditas neonatal secara keseluruhan dibanding cewek yang diobati dengan insulin aja. Gak ada perbedaan signifikan dalam insiden makrosomia janin antara kedua kelompok cewek.

Dalam studi kasus-kontrol lebih lanjut, dibandingin hasil pada 324 cewek GDM yang diobati dengan metformin dengan 175 cewek GDM yang dikelola dengan diet aja dan disesuaikan dengan usia dan etnis. Meski intoleransi glukosa lebih besar dan dengan demikian meningkatkan risiko ibu dalam kelompok metformin, proporsi bayi makrosomia (berat lahir [BB] persentil > persentil ke-90) dan kecil untuk usia kehamilan (SGA) (BB < persentil ke-10) dalam kelompok ini lebih rendah secara signifikan daripada cewek yang diobati dengan diet aja (12,7% versus 20%; p < 0,05 [makrosomia]; 7,7% versus 14,3% [SGA] p < 0,05).

Pas ngebandingin metformin dengan pengobatan lain, kadar glikemik pasca makan mungkin penting dan perlu dicatat bahwa dalam meta-analisis dari tiga studi terkontrol acak pasien GDM, glukosa pasca makan yang lebih rendah diamati pada pasien yang diobati dengan metformin vs. insulin meski perbedaan ini gak signifikan secara statistik. Dalam tinjauan sistematis baru-baru ini, metformin gak ningkatin tingkat kelahiran prematur atau operasi caesar, atau risiko bayi kecil untuk usia kehamilan. Tapi, metformin dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah dari bayi besar untuk usia kehamilan, hipoglikemia neonatal dan masuk ke unit perawatan intensif neonatal, serta penurunan tingkat hipertensi yang diinduksi kehamilan.

Dalam panduan terbarunya (2015), NICE bilang “tawarkan metformin kepada cewek dengan diabetes gestasional jika target glukosa darah gak tercapai dengan ngubah pola makan dan olahraga dalam 1–2 minggu. Tawarkan insulin sebagai pengganti metformin kepada cewek dengan diabetes gestasional jika metformin dikontraindikasikan atau gak bisa diterima oleh cewek tersebut.”

Metformin untuk Wanita dengan Diabetes Tipe 2

Walaupun bukti uji coba terkontrol acak buat penggunaan metformin pada cewek hamil dengan diabetes tipe 2 saat ini belum ada, dokter pasti familiar banget sama skenario klinis di mana cewek dengan diabetes yang udah terkontrol baik dengan metformin terus datang pas awal kehamilan. Dalam situasi ini, ngehentiin metformin bisa bikin janin kena risiko hiperglikemia. Yang bikin lega, nggak ada peningkatan malformasi kongenital atau mortalitas neonatal yang terlihat dalam dua meta-analisis studi observasional.

Sebaliknya, Hellmuth dan timnya (2000) nemuin peningkatan mortalitas perinatal dan preeklamsia dalam studi retrospektif terhadap 50 cewek dengan diabetes tipe 2 yang konsumsi metformin dibandingkan dengan yang diobati dengan sulfonilurea atau insulin. Tapi, cewek yang konsumsi metformin lebih gemuk dibanding cewek di kelompok pengobatan lain yang mungkin ngebingungin hasilnya. Baru-baru ini, Hughes dan Rowan (2006) nemuin nggak ada perbedaan dalam hasil maternal dan fetal pada cewek yang konsumsi metformin dibanding yang konsumsi insulin meski kelompok metformin punya risiko lebih tinggi pada awal hasil buruk. Dalam studi observasional lain, Ekpebegh dan timnya menganalisis 379 cewek dengan diabetes tipe 2 yang pakai agen oral antara tahun 1991-2000 di Afrika Selatan. Penulis nemuin mortalitas perinatal yang tinggi (125 kejadian per 1000 kelahiran) pada cewek yang diobati dengan agen oral (sulfonilurea atau sulfonilurea plus metformin) tapi nggak dengan metformin aja. Sebaliknya, insulin, baik setelah agen oral atau setelah diet, dikaitin dengan mortalitas perinatal yang rendah.

Sekarang ini, uji coba multipusat MiTy di Kanada lagi ngecek kemungkinan manfaat penambahan metformin ke insulin buat diabetes tipe 2 pada trimester pertama atau kedua. Hasil utamanya adalah gabungan hasil neonatal berupa keguguran, kelahiran prematur, cedera lahir, gangguan pernapasan sedang/berat, hipoglikemia neonatal, atau perawatan di unit perawatan intensif neonatal lebih dari 24 jam. Uji coba ini targetnya melibatkan 500 peserta.

NICE (2015) rekomendasiin biar cewek dengan diabetes tipe 2 yang udah ada sebelumnya bisa nerima metformin sebagai tambahan atau alternatif insulin pada periode sebelum konsepsi dan selama kehamilan pas kemungkinan manfaat dari peningkatan kontrol glukosa lebih besar daripada potensi bahayanya. Seiring berkembangnya basis bukti buat pengobatan, keseimbangan ini bakal lebih jelas didefinisiin.

Metformin untuk Wanita dengan PCOS

Metformin udah jadi andalan buat nangani PCOS. Obat ini dipake buat ngebantu ovulasi, nurunin risiko keguguran, mencegah hambatan pertumbuhan janin, dan memperbaiki masalah metabolik seperti intoleransi glukosa. Karena metformin bisa dipake sebelum hamil, nggak ada bukti yang meyakinkan tentang teratogenisitasnya. Meta-analisis paparan metformin pada trimester pertama pada 351 cewek nggak nemuin peningkatan cacat lahir.

Bukti dasar penggunaan metformin pada PCOS kebanyakan berasal dari studi kasus terkontrol yang hasilnya kadang-kadang bertentangan. Kecuali uji coba acak terkontrol plasebo di mana 257 cewek dengan PCOS nerima metformin (500 mg dua kali sehari, ditingkatin jadi 1000 mg dua kali sehari) atau plasebo dari trimester pertama sampai melahirkan. Peneliti nggak nemuin perbedaan dalam hasil utama, gabungan dari preeklamsia, GDM, dan kelahiran prematur.

Metformin mungkin perlu dimulai sebelum hamil dan diberikan dalam dosis lebih tinggi buat ngurangin komplikasi terkait kehamilan. De Leo dan timnya (2011) dalam studi prospektif terhadap 98 cewek dengan PCOS yang mulai metformin (1700–3000 mg/hari) sebelum hamil dan lanjut sampai 37 minggu kehamilan, ngelaporin pengurangan signifikan komplikasi kehamilan, seperti diabetes gestasional dan hipertensi gestasional dibandingkan dengan 110 kontrol hamil. Penurunan preeklamsia nggak signifikan secara statistik dan skor Apgar neonatal rata-rata, berat, dan panjang bayi mirip antara kedua kelompok.

Pengurangan komplikasi terkait kehamilan juga ditunjukin oleh Khattab dan timnya (2011) yang ngebandingin 200 cewek PCOS nondiabetes yang hamil dengan metformin dan nerusinnya (1000–2000 mg/hari) selama kehamilan dengan 160 cewek yang juga hamil dengan metformin tapi berhenti pas tahu mereka hamil. Peneliti nemuin pengurangan signifikan secara statistik pada preeklamsia (OR: 0,35, 95% CI: 0,13–0,94) dan GDM (OR: 0,17, 95% CI: 0,07–0,37) pada mereka yang nerusin metformin. Dalam studi lain, nerusin metformin selama kehamilan ngasih hasil penurunan tingkat pembatasan pertumbuhan janin, GDM, persalinan prematur, dan peningkatan kelahiran hidup. Nggak ada anomali kongenital, kematian intrauterin, atau lahir mati yang dilaporin.

Metformin juga bisa ngurangin risiko keguguran dini. Meta-analisis dari uji coba terkontrol acak yang ngebandingin pengobatan induksi ovulasi nyimpulin kalau klomifen ditambah metformin lebih efektif daripada klomifen aja dalam hal ovulasi dan kehamilan.

Dampak Potensial bagi Anak setelah Terpapar Metformin dalam Kandungan

Bisa gak sih metformin pas hamil itu bikin efek bagus, netral, atau malah jelek buat anaknya nanti? Sekarang ini, jawaban pastinya belum jelas. Ada bukti yang nunjukkin kalau kena diabetes pas hamil bisa bikin anaknya nanti jadi obesitas dan diabetes, di luar dari faktor genetik. Anak-anak ini juga jadi resistan sama insulin. Jadi, bisa dibilang kalau resistansi insulin yang terjadi gara-gara perubahan epigenetik dan pemrograman janin bisa diatasi pakai metformin.

Ada tanda-tanda kalau ini bener dari studi MiG yang ngikutin bayi cewek sampe umur 2 tahun. Bayi yang kena metformin punya lemak subkutan lebih banyak dibanding bayi yang gak kena, tapi lemak tubuh totalnya sama aja. Peneliti MiG mikir ini adalah distribusi lemak yang lebih sehat. Kalau anak-anak ini nanti terbukti punya lemak visceral lebih sedikit, mereka diharapkan jadi lebih sensitif sama insulin.

Tapi, penelitian jangka panjang jelas masih perlu. Studi selama 8 tahun terhadap 12 anak dari ibu PCOS yang kena metformin pas hamil nunjukkin peningkatan glukosa puasa, tekanan darah sistolik, dan kadar LDL yang lebih rendah dibanding plasebo. Tapi, karena jumlahnya sedikit, signifikansi temuan ini masih belum jelas.

Baru-baru ini, peneliti MiG laporin komposisi tubuh dan hasil metabolisme anak-anak pas umur 7 dan 9 tahun. Pas umur 7 tahun, gak ada perbedaan dalam ukuran keturunan. Tapi pas umur 9 tahun, anak-anak yang kena metformin punya peningkatan berat badan, lingkar lengan dan pinggang, pinggang: tinggi, indeks massa tubuh, lipatan kulit trisep, massa lemak DEXA, dan massa ramping. Tapi, persentase lemak tubuhnya sama aja. Jaringan adiposa visceral dan lemak hati juga sama. Penanda metabolik kayak HbA1c, glukosa puasa, lipid puasa, adiponektin, dan leptin juga sama. Signifikansi temuan ini dalam hal risiko kardiovaskular jangka panjang masih gak jelas.

Penting buat dicatat kalau dampak diabetes pada kehamilan terhadap obesitas anak mungkin baru keliatan setelah umur 6-9 tahun. Tindak lanjut yang direncanain terhadap keturunan dalam uji coba EMPOWaR dan MOP bisa kasih informasi lebih lanjut karena penelitian ini bandingin metformin dengan plasebo daripada insulin. Uji coba MiTy Kids bakal nilai anak-anak dari ibu dengan diabetes tipe 2 yang dapet metformin selain insulin.

Referensi :

Hyer, S., Balani, J., & Shehata, H. (2018). Metformin in Pregnancy: Mechanisms and Clinical Applications. International journal of molecular sciences, 19(7), 1954. https://doi.org/10.3390/ijms19071954