Konsumsi Metformin pada Wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik
Pendahuluan
Baca Juga : Pengobatan Diabetes Melitus pada Pasien CKD
Penggunaan Metformin Buat Hiperstimulasi Ovarium di IVF
Jadi gini, metformin tuh sekarang dipake juga sebagai obat tambahan dalam protokol hiperstimulasi ovarium buat IVF/ICSI di cewek-cewek yang punya PCOS. Nah, Cochrane MA baru aja nge-review hasil dari 13 RCT, di mana 10 penelitian pake protokol agonis GnRH panjang dan 3 penelitian pake protokol antagonis GnRH pendek. Kalo metformin dipake tambahan di protokol agonis GnRH panjang, ada peningkatan CPR (10 RCT, 915 cewek; OR = 1,32, 95% CI 1,08–1,63, I² = 13%; bukti berkualitas rendah) dibanding plasebo, tapi LBR nggak meningkat (6 RCT, 651 cewek; OR = 1,30, 95% CI 0,94–1,79, I² = 47%; bukti berkualitas rendah). Selain itu, metformin bisa nurunin peluang sindrom hiperstimulasi ovarium (OHSS) (9 RCT, 898 cewek; OR = 0,40, 95% CI 0,26–0,60, I² = 13%; bukti berkualitas rendah). Di analisis penelitian yang pake protokol antagonis GnRH pendek, CPR (2 RCT, 177 cewek; OR = 1,38, 95% CI 0,21–9,14; bukti berkualitas rendah), LBR (1 RCT, cewek; OR = 0,48, 95% CI 0,29–0,79; bukti berkualitas rendah), dan tingkat OHSS (2 RCT, 193 cewek; OR = 0,97, 95% CI 0,32–2,98, I² = 26%; bukti berkualitas rendah) nggak membaik dengan metformin. Tapi, karena penelitian yang dikit, susah bikin kesimpulan pasti.
MA baru lainnya dari kelompok beda mencakup 12 RCT dan melakukan analisis subkelompok post hoc berdasarkan BMI. Secara keseluruhan, metformin nggak meningkatkan CPR (11 RCT, 1015 cewek; OR = 1,24, 95% CI 0,82–1,86; I² = 55%) atau LBR (8 RCT, 811 cewek; OR = 1,23 95% CI 0,74–2,04, I² = 62%). Sama kaya MA sebelumnya, ada penurunan risiko OHSS dengan metformin (11 RCT, 947 cewek; OR = 0,43 95% CI 0,24–0,78; I² = 38%). Di subanalisis berdasarkan BMI, subkelompok dengan BMI ≥ 26 kg/m² nunjukin peningkatan CPR dengan metformin (6 RCT, 482 cewek; OR = 1,71 95% CI 1,12–2,60; I² = 10%), tapi nggak ada beda di LBR di kedua kelompok. MA ini cuma mencakup 2 RCT yang pake protokol antagonis GnRH pendek dan nggak ada analisis subkelompok berdasarkan jenis protokol hiperstimulasi ovarium. Dosis metformin yang dipake waktu IVF/ICSI berkisar antara 1000 sampai 2550 mg/hari. Kebanyakan penelitian mulai metformin sebelum stimulasi ovarium (16 minggu sebelum paling awal) dan berlanjut setidaknya sampe hari pemicu.
Penggunaan Metformin Buat Pencegahan Komplikasi Obstetrik dan Janin di Cewek dengan PCOS
Selain buat ngatasi infertilitas di cewek dengan PCOS, metformin juga dipake selama hamil buat ngurangin risiko komplikasi obstetrik dan janin karena IR selama hamil. Dua MA terbaru soal ini nunjukin kalo metformin selama hamil bisa nurunin risiko keguguran dini sebesar 80% dan risiko kelahiran prematur sebesar 70%, dengan ukuran efek yang mirip di kedua MA. Tapi, kebanyakan penelitian yang disertakan nggak acak, jadi kualitas buktinya rendah.
Lebih jauh lagi, manfaat metformin buat nurunin risiko preeklamsia, GDM, dan hipertensi gestasional nggak jelas. Di analisis yang mencakup semua studi, kedua MA melaporkan penurunan sekitar 70% dalam risiko GDM, tapi kalo cuma RCT yang dievaluasi, nggak ada perbedaan statistik antara metformin dan plasebo. Soal risiko hipertensi/preeklamsia yang diinduksi kehamilan, buktinya bahkan lebih bertentangan. Satu MA nunjukin manfaat dengan metformin cuma kalo studi non-acak disertakan, sedangkan MA kedua melaporkan manfaat dengan metformin; tapi nggak ngejelasin studi yang disertakan. Sama juga, dua MA lainnya yang ngevaluasi peran metformin buat nurunin kemungkinan GDM juga nunjukin temuan yang bertentangan dan nggak ada manfaat kalo cuma RCT yang dianalisis. Studi yang disertakan ngebandingin cewek yang lanjut pake metformin selama hamil dengan cewek yang nggak pernah pake metformin atau berhenti pake metformin selama hamil, biasanya di trimester pertama. Dosis metformin yang dipake selama hamil berkisar antara 1000 sampai 2000 mg/hari. Ada variasi yang cukup besar dalam definisi hasil primer dan sekunder di penelitian yang disertakan. Kebanyakan penelitian pake insidensi GDM sebagai hasil primer, sedangkan penelitian lain pake keguguran. Aspek-aspek ini bikin heterogenitas yang tinggi di MA dan bisa ngurangin generalisasi hasilnya.
Selain itu, sebuah studi jangka panjang nunjukin kalo metformin selama hamil aja nggak bisa memperbaiki BMI dan profil metabolik cewek dengan PCOS di periode pascapersalinan. Sama juga, dua MA yang ngevaluasi penggunaan metformin di cewek nggak hamil dengan PCOS nunjukin kalo metformin memperbaiki parameter klinis kaya BMI, rasio pinggang-pinggul, dan tekanan darah diastolik, tapi nggak ada dampak di parameter metabolik dan gangguan endokrin.
Efek Samping Penggunaan Metformin di Cewek dengan PCOS
Meski metformin bermanfaat buat berbagai aspek di cewek dengan PCOS, efek sampingnya sering bikin kepatuhan rendah atau penghentian pengobatan. Mual, diare, dan muntah adalah efek samping utama, terjadi sampe 30% kasus, dan disebabkan oleh penurunan penyerapan glukosa di saluran gastrointestinal. Beberapa penelitian udah melaporkan kejadian efek samping di pasien dengan PCOS, dengan cuma 3 MA yang melaporkan data kuantitatif. Kalo metformin dipake sendiri, kejadian efek samping berkisar antara 6 sampai 40%, dengan kejadian lebih tinggi di cewek non-obesitas. Tren yang sama muncul kalo kejadian efek samping dibandingin antara kombinasi metformin dan CC versus CC aja, dengan kejadian lebih tinggi di kelompok metformin plus CC, terutama di kelompok non-obesitas. Di pengaturan hiperstimulasi ovarium buat IVF/ICSI, risiko efek samping 3x lebih tinggi kalo pake metformin dibanding plasebo, tanpa perbedaan antara protokol antagonis GnRH pendek atau agonis GnRH panjang. Efek samping yang lebih serius kaya asidosis laktat dan gagal hati belum dilaporkan di cewek dengan PCOS. Buat ngurangin efek samping, presentasi pelepasan yang diperpanjang harus lebih disukai, obat harus diminum saat perut kosong, dan dosis harus ditingkatin ke dosis maksimum, biasanya 2000 mg/hari, selama periode 4 sampai 6 minggu.
Dampak Penggunaan Metformin Selama Hamil Terhadap Kesehatan Keturunan
Kekhawatiran lain soal metformin selama hamil adalah kemungkinan efek negatif di keturunan. Meski metformin nggak terkait dengan peningkatan risiko malformasi, sebuah kelompok Norwegia secara longitudinal nge-cek perkembangan anak-anak yang ibunya punya PCOS dan pake metformin selama hamil. Kalo dibandingin dengan kontrol, anak-anak yang lahir dari ibu obesitas yang pake metformin punya lingkar kepala yang meningkat, sedangkan keturunan dari ibu dengan berat badan normal yang juga pake metformin selama hamil punya panjang dan berat yang berkurang. Di penelitian berikutnya, kelompok yang sama nunjukin kalo anak-anak ini punya BMI rata-rata yang sedikit lebih tinggi, persentase lemak tubuh yang lebih tinggi, dan prevalensi obesitas yang lebih tinggi dibanding kelompok plasebo di tindak lanjut 5-10 tahun. Hasil serupa ditemukan di penelitian lain dengan tindak lanjut 9 tahun yang nunjukin berat badan dan BMI yang lebih besar di anak-anak dari ibu dengan GDM yang pake metformin selama hamil dibanding anak-anak yang ibunya pake insulin. Tapi, relevansi klinis dari temuan ini dipertanyakan, karena kedua kelompok punya berat badan dan BMI dalam kisaran normal.
Diskusi
Kita udah review bukti terkini soal beberapa skenario kesuburan di mana metformin (MT) dipake buat wanita dengan PCOS. Buat induksi ovulasi, literatur terkini nunjukin kalau MT sendiri mungkin bermanfaat, tapi manfaat paling besar tuh kalo MT digabung sama obat pemicu ovulasi lain, terutama clomiphene citrate (CC) dan gonadotropin. Meski LSC bisa memperbaiki gejala dan parameter metabolik di wanita dengan PCOS, masih nggak jelas apakah LSC bisa nambahin manfaat MT buat induksi ovulasi dan kehamilan, karena tingkat buktinya rendah. Perlu dicatet, tingkat bukti rendah buat sebagian besar rekomendasi ini, jadi penelitian mendatang bisa aja mengubah indikasi penggunaan MT di skenario ini.
Data soal penggunaan MT sebelum atau selama stimulasi ovarium buat IVF/ICSI di wanita dengan PCOS nunjukin penurunan risiko OHSS dan nggak ada manfaat buat LBR. Karena sebagian besar penelitian pake protokol agonis GnRH panjang, malah ada lebih sedikit bukti buat penggunaan MT dengan protokol antagonis GnRH pendek, yang sekarang jadi protokol standar buat wanita dengan PCOS karena risiko OHSS yang lebih rendah dibanding protokol agonis GnRH. Selain itu, kurangnya manfaat soal LBR mungkin karena hiperstimulasi ovarium pake gonadotropin dosis tinggi di wanita dengan PCOS sangat efektif, jadi efek menguntungkan MT nggak keliatan. Ada juga variasi besar dari regimen dosis buat MT, antara 1000 sampai 2000 mg per hari. Faktor ini bisa ngejelasin variabilitas hasil RCT dan harus ditangani di uji coba mendatang, karena individualisasi dosis MT berdasarkan fenotipe dan profil metabolik pasien bisa memberikan hasil yang lebih baik. Sayangnya, kita nggak nemuin RCT baru yang diterbitin atau sedang berlangsung yang evaluasi penggunaan MT selama penelitian IVF/ICSI di clinicaltrials.gov. Jadi, mungkin perlu waktu lama sebelum kita punya bukti kuat buat atau menentang MT di situasi ini.
Bukti yang saling bertentangan soal efek penggunaan MT selama kehamilan, khususnya soal kejadian preeklamsia, GDM, dan hipertensi gestasional, nunjukin kalau patofisiologi IR di wanita dengan PCOS mungkin beda dari wanita dengan diabetes melitus. Sebaliknya, ada bukti berkualitas rendah kalau MT bisa memberikan dampak menguntungkan pada hasil obstetrik, yang sebagian bisa dijelasin oleh efeknya pada endometrium. Resistensi insulin bisa berdampak negatif pada fungsi endometrium dengan ngurangin faktor penting buat interaksi embrio-endometrium seperti glikodelin dan protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin tipe 1. Perubahan vaskularisasi endometrium dan aktivitas transporter glukosa transmembran juga bisa jadi mekanisme yang jelasin disfungsi endometrium yang diinduksi IR. Perubahan ini bisa dikaitin sama peningkatan risiko komplikasi obstetrik dan janin yang ditemukan di wanita hamil dengan PCOS. Metformin udah terbukti ningkatin fungsi endometrium, ningkatin vaskularisasi uterus dan produksi faktor parakrin penting buat mempertahanin kehamilan. Tapi, RCT yang lebih besar dengan periode tindak lanjut yang lebih lama dan faktor pengganggu yang terkontrol dibutuhin buat hasilin bukti yang lebih berkualitas. MA yang diperbarui saat ini sedang dilakukan dan mungkin bisa ngejelasin dampak nyata penggunaan MT selama kehamilan pada GDM.
Mengenai risiko penggunaan MT selama kehamilan, nggak ditemukan bukti teratogenisitas di literatur; tapi ada bukti terbatas kalau MT bisa mempengaruhi parameter antropometri keturunan, dengan konsekuensi jangka panjang yang nggak diketahui. Jadi, risiko-manfaat ngelanjutin MT selama kehamilan harus dinilai dengan cermat dan disesuaikan sama kebutuhan masing-masing individu.
Tabel 1 merangkum temuan utama dari tinjauan ini.
| Temuan | Detail |
|---|---|
| OI dengan hubungan seksual terjadwal | MT lebih baik dari plasebo buat OI di wanita dengan PCOS |
| MT + CC vs CC aja | MT + CC lebih baik dari CC aja buat OI di wanita dengan PCOS |
| MT + gonadotropin vs gonadotropin aja | MT + gonadotropin lebih baik dari gonadotropin aja buat OI di wanita dengan PCOS yang refrakter CC |
| Dosis MT buat OI | MT harus dimulai hingga 12 minggu sebelum induksi ovulasi dan dilanjutkan sampai ovulasi atau kehamilan, dengan dosis antara 850-2000 mg/hari |
| MT selama stimulasi ovarium buat IVF/ICSI | MT menurunkan risiko OHSS di wanita dengan PCOS yang pake protokol agonis GnRH |
| Dosis MT selama stimulasi ovarium | MT harus dimulai hingga 16 minggu sebelum stimulasi ovarium dan dilanjutkan setidaknya sampai hari pemicu, dengan dosis antara 1000-2550 mg/hari |
| MT selama kehamilan | Nggak jelas apakah MT menurunkan risiko keguguran dini di wanita dengan PCOS |
| AE dari MT | Penggunaan MT di wanita dengan PCOS dikaitin sama AE ringan sampai 40% kasus. Pemberian dosis lepas lambat dan peningkatan dosis secara progresif bisa menurunkan kejadian AE |
| Risiko malformasi dengan MT selama kehamilan | Penggunaan MT selama kehamilan dengan dosis teratur nggak meningkatkan risiko malformasi |
Kesimpulan
Buat wanita dengan PCOS, MT merupakan pengobatan tambahan yang oke buat induksi ovulasi atau hiperstimulasi selama IVF/ICSI, ningkatin tingkat keberhasilan kalo dikombinasikan dengan pengobatan lain. Efek samping yang ditimbulin sebagian besar ringan, dan nggak ada risiko teratogenisitas, tapi risiko komplikasi jangka panjang buat keturunannya belum bisa dipastikan. Selain itu, dampak penggunaan MT selama kehamilan terhadap hasil obstetrik masih belum jelas. Heterogenitas besar dari berbagai penelitian membatasi ekstrapolasi temuan, jadi dibutuhin lebih banyak penelitian dengan populasi yang lebih besar dan evaluasi fenotipe dan regimen dosis tertentu buat nentuin kelompok wanita dengan PCOS mana yang paling diuntungkan dari pengobatan ini.
Referensi : Johnson N. P. (2014). Metformin use in women with polycystic ovary syndrome. Annals of translational medicine, 2(6), 56. https://doi.org/10.3978/j.issn.2305-5839.2014.04.15
Tidak ada komentar untuk "Konsumsi Metformin pada Wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik"
Posting Komentar